Teratogenia provocada por ácido valproico en mujeres en edad fértil con trastorno bipolar

Boletín Psicoevidencias nº 51
ISSN 2254-4046

PREGUNTA COMPLETA

¿Es el ácido valproico teratogénico en mujeres en edad fértil con trastorno bipolar?

PREGUNTA PICO

Población: mujeres en edad fértil con trastorno bipolar.
Intervención: tratamiento con ácido valproico.
Resultados: teratogenia

ESTRATEGIA DE BUSQUEDA

Se ha realizado una búsqueda en inglés en el metabuscador Tripdatabase con los descriptores”Bipolar”,“valproic”, “teratogenicity”, obteniendo 22 resultados en los últimos 5 años, de los cuales se seleccionan 2 artículos de opinión por tener relación con la pregunta planteada. Con los mismos descriptores, se realizó una búsqueda en Epistemonikos, obteniendo 493 resultados, de los cuales se seleccionan 2 revisiones sistemáticas por relacionarse con la pregunta PICO. Posteriormente en Pubmed, con los mismos descriptores, acotando a los últimos 5 años encontramos 9 resultados, siendo uno de NICE Clinical Guidelines, y una revisión sistematica que se ajustaron a nuestra pregunta. Finalmente se realizó una búsqueda en bases de datos de revisiones sistemáticas (DARE, COCHRANE LIBRARY, COCHRANE PLUS) y de guías de práctica clínica (SIGN, NGC, GPC DEL SNS) sin obtener otros resultados relevantes.

RESUMEN DE LA EVIDENCIA

Una revisión sistemática, sugiere un impacto perjudicial de la exposición prenatal al valproico en el neurodesarrollo infantil, problemas de comportamiento, aumento potencial de riesgo de un diagnóstico futuro de Trastorno del Espectro Autista. Se concluyó que el ácido valproico debe evitarse estrictamente durante el embarazo debido al riesgo demostrado de teratogenicidad neuroconductual y neurocognitiva (1).

Una revisión de casos y controles y estudio de cohortes donde se incluyó el ácido valproico, mostró una asociación estadísticamente significativa entre la exposición y la aparición de polidactilia, espina bífida, hipospadia, craneosinostosis, y paladar hendido en niños nacidos vivos (2).

Otra revisión sistemática sobre estudios de cohortes determinó el tiempo de aparición de señales de riesgo significativas de malformaciones congénitas asociadas a ácido valproico durante los últimos 10- 20 años, tales como defectos del tubo neural, anomalías genitourinarias y musculoesqueléticas, paladar hendido y defectos cardiacos congénitos. Se estimó que el riesgo es de 2 a 7 veces más alto para el ácido valproico que para otros medicamentos antiepilépticos (3).

Una guía Nice describió un meta-análisis, donde hubo pruebas de una asociación estadísticamente significativa entre el valproico y las malformaciones congénitas como fisura labial, paladar valproato, y defectos del tubo neural, con una diferencia de riesgo de 20 X 1000 y con una prevalencia de 77% que no se encontraron ni para lamotrigina ni para carbamacepina (4).

Un artículo de opinión describió el ácido valproico entre los fármacos antiepilépticos con potencial para malformaciones fetales, que se asocia con un aumento del 1-2% en el riesgo de efectos tubáricos neurales, particularmente en dosis superiores a 1000 mg/día (5).

Otro artículo de opinión, situó el ácido valproico en la categoría D, con un riesgo en primer, segundo y tercer trimestre de defectos como: espina bífida lumbosacra con meningoembolia y meningocele, a menudo acompañado de hipoplasia media facial, cresta orbitaria deficiente, frente prominente, cardiopatía congénita y disminución del crecimiento postnatal, pudiendo deberse a alteraciones del metabolismo del folato. Otros autores concluyeron que el ácido valproico, no debe usarse como agente de primera línea en mujeres en edad fértil incluyendo una advertencia de recuadro negro que indica; no usarlo en mujeres en edad fértil, a menos que el medicamento sea esencial para controlar las convulsiones o el trastorno bipolar (6).

CONCLUSIONES

Todas las referencias consultadas apuntan a la presencia de teratogenia como efecto adverso del tratamiento con ácido valproico en pacientes bipolares en edad fértil. Los resultados de los estudios concluyen que existe una asociación estadísticamente significativa entre la exposición prenatal al ácido valproico y la aparición de defectos congénitos.

EVALUACIÓN DE LA EVIDENCIA

Grado Estudio Número
1 Revisión sistemática/Metaanálisis 3
2 Ensayo clínico aleatorizado 0
3 Cohortes/Casos-controles 0
4 Opinión de expertos 2
G Guías de práctica clínica 1

REFERENCIAS

(1) Salvatore Gentile. Risk of neurobehavioral teratogencity associated with prenatal exposure to valproate monotherapy. A systematic review with regulatory repercusions. CSM Spectrums: 2014 (19); 305-315.
(2) Van Gelder MM, De Jong- Von der Berg LT, Roelereld N. Drugs associated with teratogenic mechanisms. Part II: a literature of the evidence on human risks. Hum. Reprod. 2014 (29). 168-183.
(3) Tanoshima M, et al. Risks of congenital malformations in offspring exposed to valproic acid in utero: a systematic review and cumulative meta-analysis. Clin Pharmacol Ther. 2015 Oct;98(4):417-41. doi: 10.1002/cpt.158. Epub 2015 Aug 10.
(4) Salud Mental prenatal y posnatal. Edición actualizada. NICE clinical Guidelines. 2014. Nº 192.
(5) Kelly S Acharya,MD, Chard A. Grotegut MD. Psychosocial and environmental Pregnancy Risks. MEDSCAPE 2017.
(6) Brittney D Bastow, MD, Jennifer L, Holmes, MD. Teratology and Drug Use During Pregnancy. MEDSCAPE 2017.

AUTORÍA

María Angeles Chacón Gamero. MIR. Hospital de Puerto Real, Cádiz.
Rosa Mª Ramirez Ruiz. FEA. Psicología clínica. Hospital de Puerto Real, Cádiz.
Rocío Torrecillas Olavarrieta. FEA. Psiquiatría. Hospital de Jerez de la Frontera, Cádiz.